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多特異性抗體（ｍｓＡｂ）正在改變治療復(fù)雜疾病的方式，通過作用于多個靶點提高治療精準(zhǔn)性和藥物效力。它們能靶向不同生物分子或細胞，觸發(fā)協(xié)同效應(yīng)，有效應(yīng)對疾病復(fù)雜性和耐藥性。多特異性抗體包括雙特異性、三特異性抗體和融合蛋白，為多種疾病提供新治療機會。全球已有多種此類抗體進入臨床階段，顯示出良好療效。
例如，雙特異性Ｔ細胞銜接抗體能提高腫瘤清除率，多特異性抗體通過聯(lián)合調(diào)控免疫系統(tǒng)減少免疫逃逸，突破傳統(tǒng)療法瓶頸。
１
為何開發(fā)多特異性抗體？
自１９８６年強生推出Ｍｕｒｏｍｏｎａｂ－ＣＤ３以來，單抗藥物在治療癌癥、炎癥和自身免疫疾病方面發(fā)揮了重要作用。單抗通過特異性結(jié)合目標(biāo)抗原來阻斷病理過程或激發(fā)免疫反應(yīng)。但隨著生物醫(yī)藥的進步，單抗藥物的局限性也逐漸凸顯，特別是在復(fù)雜疾病機制面前，單一靶點治療可能不足以達到理想效果。這些局限包括腫瘤微環(huán)境的復(fù)雜性、抗藥性問題、免疫激活能力不足以及難以全面阻斷多種病理機制。
為克服單抗藥物的局限性，多特異性抗體的開發(fā)成為了生物制藥領(lǐng)域的重要方向。多特異性抗體能夠同時識別并結(jié)合多個靶點，賦予其更強的治療潛力，特別是在處理復(fù)雜疾病時表現(xiàn)尤為突出。
多特異性抗體能同時靶向多個分子或細胞，增強治療效果，特別是在癌癥治療中，提高腫瘤清除率，減少免疫逃逸。它們通過作用于多個靶點，降低疾病產(chǎn)生耐藥的機會，并結(jié)合不同免疫細胞，激活多條免疫通路，有效防止腫瘤復(fù)發(fā)。多特異性抗體還能增強免疫細胞活性，全面激活免疫系統(tǒng)抗腫瘤效應(yīng)。此外，它們的設(shè)計具有高度靈活性，可根據(jù)疾病需求進行靶點選擇，實現(xiàn)個性化精準(zhǔn)治療，充分發(fā)揮在復(fù)雜疾病治療中的潛力。
２
多特異性抗體構(gòu)件及作用機制
同單抗一樣，多特異性抗體的構(gòu)件也是從天然環(huán)境中尋找合適的蛋白質(zhì)片段。自然構(gòu)件包括片段抗原結(jié)合（Ｆａｂ）、單鏈可變片段（ｓｃＦｖ）、結(jié)晶片段（Ｆｃ）、單域抗體（ＶＨＨ）和細胞因子（圖１）。
圖１． 多特異性抗體構(gòu)件示意圖。
（圖片來源：Ａｎｔｉｂｏｄｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ）
從模態(tài)來看，多特異性抗體可以大致分為基于免疫球蛋白Ｇ（ＩｇＧ）的抗體和基于片段的抗體，后者的結(jié)構(gòu)中通常缺少Ｆｃ結(jié)構(gòu)域。目前常見的多特異性抗體類型包括以下幾種：
圖２． 多特異性抗體模態(tài)示意圖。
（圖片來源：Ｒｅｖｖｉｔｙ）
多特異性抗體作用機制包含以下幾方面：
激活效應(yīng)細胞
雙特異性抗體一邊靶向Ｔ細胞上的ＣＤ３或Ｔ細胞受體（ＴＣＲ），或者ＮＫ細胞受體或ＦｃγＲＩＩＩａ受體（ＣＤ１６），另一邊靶向腫瘤細胞。通過這種與具有細胞毒作用的免疫效應(yīng)細胞相互作用，靶向它們的受體蛋白能夠使免疫細胞以高度特異的方式執(zhí)行其細胞毒殺傷程序（圖３）。設(shè)計用于靶向ＣＤ３的雙特異性抗體能夠招募Ｔ細胞，并直接誘導(dǎo)溶解突觸的形成，而無需呈現(xiàn)特定的ＭＨＣ（主要組織相容性復(fù)合體）限制性抗原。
圖３．?。幔。浴〖毎ㄟ^特異性 Ｔ 細胞受體?。ǎ裕茫遥茫模场》肿幼R別腫瘤細胞上與?。停龋谩》肿訌?fù)合的肽抗原（ｐＭＨＣ，ｐｅｐｔｉｄｅ－ＭＨＣ?。悖铮恚穑欤澹?。ｂ） 雙特異性抗體被設(shè)計為通過?。茫模场⌒盘枏?fù)合物促進腫瘤細胞與?。浴〖毎g的相互作用。這種方法通過形成溶解性突觸和從活化的?。浴〖毎尫趴扇苄约毎拘砸蜃訉?dǎo)致靶向腫瘤細胞死亡。ｃ） 雙特異性抗體可以通過?。茫模保丁。ǎ疲悝茫遥桑桑桑幔〖せ睿危思毎?。（圖片來源：Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ?。茫欤椋睿椋悖幔臁。希睿悖铮欤铮纾?/p>
ＮＫ 細胞是先天防御的第一道防線，包括對抗腫瘤細胞。ＮＫ細胞是先天和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)的重要組成部分，并具有多種強大的抗腫瘤功能。ＮＫ 細胞通過激活?。疲悝茫遥桑桑桑帷〗閷?dǎo) ＡＤＣＣ（抗體依賴性細胞介導(dǎo)的細胞毒作用，ａｎｔｉｂｏｄｙ－ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ?。悖澹欤欤恚澹洌椋幔簦澹洹。悖簦铮簦铮椋悖椋簦?，從而導(dǎo)致細胞因子和細胞毒性分子（如顆粒酶和穿孔素）的靶向釋放。
靶向腫瘤細胞
選擇合適的抗原是開發(fā)成功的多特異性抗體的關(guān)鍵。這些抗原應(yīng)主要由腫瘤細胞而不是非惡性細胞表達。
ＴＡＡ（腫瘤相關(guān)抗原）可以來自多種來源，可以是細胞表面的蛋白質(zhì)，也可以是來源于細胞內(nèi)蛋白質(zhì)的肽段，這些肽段通過主要組織相容性復(fù)合體（ＭＨＣ）呈遞到細胞表面。當(dāng)這些肽段與ＭＨＣ結(jié)合并在細胞表面呈遞時，Ｔ細胞（特別是ＣＤ８＋細胞毒性Ｔ細胞）可以識別這些肽段，從而對腫瘤細胞產(chǎn)生免疫反應(yīng)。
腫瘤特異性抗原 （ＴＳＡ） 僅由腫瘤細胞表達，在個體之間甚至同一患者的不同轉(zhuǎn)移灶之間可能存在很大差異。肽－ＭＨＣ 復(fù)合物?。ǎ穑停龋茫∈悄[瘤細胞表面?。停龋谩。伞∈荏w中呈遞給?。浴×馨图毎陌┌Y特異性表位。使用免疫動員抗腫瘤單克隆Ｔ細胞受體（ＩｍｍＴＡＣ）可以識別?。穑停龋?。
靶向免疫檢查點
腫瘤微環(huán)境（ＴＭＥ）富含能夠抑制免疫系統(tǒng)的細胞和分子，這可能會顯著降低各種癌癥免疫治療的有效性?？梗校模ǎ蹋笨贵w類型的免疫檢查點抑制劑（例如Ｋｅｙｔｒｕｄａ和Ｏｐｄｉｖｏ）在腫瘤學(xué)療法開發(fā)中發(fā)揮了極為關(guān)鍵的作用，但它們的活性可能受到ＴＭＥ中抑制性信號上調(diào)的限制，以及ＰＤ－Ｌ１的表達增加，導(dǎo)致對免疫抑制信號的抑制不完全，或是其他抑制性免疫檢查點的上調(diào)。兩種單克隆免疫檢查點抑制劑的聯(lián)合療法，例如抗ＣＴＬＡ－４和抗ＰＤ－１抗體，可以減輕抗ＰＤ－（Ｌ）１單藥治療所帶來的部分耐藥性，這為開發(fā)雙特異性抗體提供了思路和借鑒，可以同時抑制ＣＴＬＡ－４和ＰＤ－１，恢復(fù)Ｔ細胞對腫瘤細胞的效應(yīng)免疫反應(yīng)。
重要的是，使用雙特異性抗體同時抑制ＣＴＬＡ－４和ＰＤ－１有潛力模擬這種協(xié)同效應(yīng)，從而恢復(fù)Ｔ細胞對腫瘤細胞的效應(yīng)免疫反應(yīng)，并在ＴＭＥ中消耗調(diào)節(jié)性Ｔ細胞（Ｔｒｅｇ）。例如康方生物的ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ就是一種同時結(jié)合ＰＤ－１和ＣＴＬＡ－４的雙特異性抗體，這兩種受體在腫瘤浸潤淋巴細胞（ＴＩＬｓ）中共表達。Ｃａｄｏｎｉｌｉｍａｂ同時靶向它們可以增強腫瘤部位的免疫活性，并已在中國獲得臨床使用批準(zhǔn)。針對多種抑制性免疫檢查點的雙特異性抗體靶向的受體包括ＰＤ－（Ｌ）１，?。茫裕蹋粒?，?。蹋粒牵常裕桑停澈停裕桑牵桑?。
靶向共刺激受體
共刺激信號通路對Ｔ細胞的初始激活、增殖、分化和效應(yīng)功能至關(guān)重要。雙特異性抗體通過交叉連接腫瘤細胞上呈遞的腫瘤相關(guān)抗原與共刺激分子，可以激活共刺激信號通路，從而促進腫瘤細胞的識別、Ｔ細胞的初始激活以及增強抗腫瘤活性。
同時靶向腫瘤細胞表面多重受體
惡性細胞可能存在多種信號通路。當(dāng)單一相關(guān)信號通路受到抑制時，替代信號通路的上調(diào)或激活通常使癌細胞能夠生存。這種情況凸顯了雙特異性抗體的優(yōu)勢。它們能夠靶向與腫瘤生長和進展相關(guān)的多個受體。另外，由于這些化合物需要同時作用于兩個靶受體才能發(fā)揮細胞毒活性，因此可以最大程度地降低毒性的發(fā)生率。例如強生的雙特異性抗體ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ（商品名Ｒｙｂｒｅｖａｎｔ）能夠同時抑制ＭＥＴ和ＥＧＦＲ信號通路，被ＦＤＡ批準(zhǔn)用于非小細胞肺癌。
連接腫瘤細胞受體與細胞因子
促炎性細胞因子療法能夠抵抗腫瘤微環(huán)境中的免疫抑制，并促進抗腫瘤免疫反應(yīng)。然而，促炎性細胞因子的全身給藥受到嚴(yán)重的非靶向毒性的限制。但如果將促炎性細胞因子（如ＩＬ－２和ＩＬ－１２）與抗體或抗體片段連接，就可能實現(xiàn)對腫瘤細胞或腫瘤微環(huán)境細胞的更精確靶向，潛在地改善藥代動力學(xué)，并在局部實現(xiàn)具有治療意義的細胞因子濃度，同時降低全身性毒性的風(fēng)險。
與促炎性細胞因子相反的是，免疫抑制性細胞因子（例如如ＴＧＦβ）可以抑制抗腫瘤免疫，促進腫瘤細胞的可塑性，使得腫瘤持續(xù)進展。Ｂｉｎｔｒａｆｕｓｐ?。幔欤妫崾且环N新型的抗ＰＤ－Ｌ１／ＴＧＦβ受體ＩＩ融合蛋白，同時抑制ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１介導(dǎo)的免疫抑制，并且減少腫瘤微環(huán)境中的ＴＧＦβ水平。
３
多特異性抗體療法的應(yīng)用
許多不同的多特異性抗體正在臨床開發(fā)中，其中已有１１種雙特異性抗體獲得ＦＤＡ的臨床使用批準(zhǔn)，大多數(shù)被批準(zhǔn)用于治療癌癥：
·?。拢欤椋睿幔簦酰恚铮恚幔猓ǎ拢欤椋睿悖簦?，安進）于２０１４年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細胞白血病。Ｂｌｉｎａｔｕｍｏｍａｂ是一種雙特異性Ｔ細胞接合抗體（ＢｉＴＥ），可結(jié)合癌細胞上的ＣＤ１９，并通過結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細胞。
· Ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ（Ｒｙｂｒｅｖａｎｔ，強生）于２０２１年獲批用于治療轉(zhuǎn)移性非小細胞肺癌。Ａｍｉｖａｎｔａｍａｂ是一種ｄｕｏｂｏｄｙ，可結(jié)合癌細胞上的表皮生長因子受體（ＥＧＦＲ）和ｃ－Ｍｅｔ，阻斷下游生長和信號傳導(dǎo)，并通過其Ｆｃ結(jié)構(gòu)域與免疫細胞上的ＣＤ１６結(jié)合，誘導(dǎo)免疫細胞介導(dǎo)的細胞毒性。
·?。裕澹猓澹睿簦幔妫酰螅穑ǎ耍椋恚恚簦颍幔?，Ｉｍｍｕｎｏｃｏｒｅ）于２０２２年獲批用于治療轉(zhuǎn)移性葡萄膜黑色素瘤。Ｔｅｂｅｎｔａｆｕｓｐ是一種可溶性ＴＣＲ／ｓｃＦｖ融合蛋白，或稱為ＩｍｍＴＡＣ，能夠結(jié)合癌細胞上由ＨＬＡ（ＨＬＡ－Ａ＊０２：０１）呈現(xiàn)的ｇｐ１００肽，并通過結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細胞。
· Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ（Ｌｕｎｓｕｍｉｏ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０２２年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性濾泡性淋巴瘤。Ｍｏｓｕｎｅｔｕｚｕｍａｂ是一種＂ｋｎｏｂｓ－ｉｎｔｏ－ｈｏｌｅｓ＂結(jié)構(gòu)的雙特異性抗體，能夠結(jié)合癌細胞上的ＣＤ２０，并通過結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細胞。
·?。牛欤颍幔睿幔簦幔恚幔猓ǎ牛欤颍澹妫椋铮x瑞）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。Ｅｌｒａｎａｔａｍａｂ能夠結(jié)合癌細胞上的ＢＣＭＡ，并通過結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細胞。
· Ｔａｌｑｕｅｔａｍａｂ（Ｔａｌｖｅｙ，強生）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性多發(fā)性骨髓瘤。Ｔａｌｑｕｅｔａｍａｂ能夠結(jié)合癌細胞上的ＧＰＲＣ５Ｄ，并通過結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細胞。
· Ｇｌｏｆｉｔａｍａｂ（Ｃｏｌｕｍｖｉ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤。Ｇｌｏｆｉｔａｍａｂ是一種ＣｒｏｓｓＭａｂ，能夠結(jié)合癌細胞上的ＣＤ２０，并通過結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細胞。
· Ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ（Ｅｐｋｉｎｌｙ，艾伯維）于２０２３年獲批用于治療復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大Ｂ細胞淋巴瘤和高級別Ｂ細胞淋巴瘤。Ｅｐｃｏｒｉｔａｍａｂ能夠結(jié)合癌細胞上的ＣＤ２０，并通過結(jié)合ＣＤ３招募Ｔ細胞。
還有兩種雙特異性抗體被批準(zhǔn)用于非癌癥類疾病：
·?。牛恚椋悖椋酰恚幔猓ǎ龋澹恚欤椋猓颍幔牵澹睿澹睿簦澹悖瑁┯冢玻埃保纺戢@批用于治療Ａ型血友病。Ｅｍｉｃｉｚｕｍａｂ是一種類ＩｇＧ的雙特異性抗體，能夠替代Ａ型血友病患者缺乏的凝血因子ＶＩＩＩ，通過結(jié)合和連接凝血因子ＩＸａ和Ｘ發(fā)揮作用。
· Ｆａｒｉｃｉｍａｂ（Ｖａｂｙｓｍｏ，Ｇｅｎｅｎｔｅｃｈ）于２０２２年獲批用于治療新生血管性老年黃斑變性、視網(wǎng)膜靜脈阻塞和糖尿病性黃斑水腫。Ｆａｒｉｃｉｍａｂ是一種ＣｒｏｓｓＭａｂ雙特異性抗體，能夠結(jié)合并中和Ａｎｇ－２和ＶＥＧＦ－Ａ。
雖然癌癥是迄今為止的主要治療焦點，但多特異性抗體也逐漸擴展到了其他適應(yīng)癥，包括感染（ＨＩＶ、ＣＯＶＩＤ－１９、乙型肝炎和人巨細胞病毒）、自身免疫性疾病（如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、血管疾病（如動脈粥樣硬化），以及神經(jīng)退行性疾?。ㄈ绨柎暮Ｄ。?。
多特異性抗體作為新一代生物治療工具，展現(xiàn)了巨大的前景。憑借其同時靶向多個分子或細胞的能力，多特異性抗體可以在復(fù)雜疾病中發(fā)揮更精準(zhǔn)和多維的治療作用。尤其是在癌癥治療中，它們不僅能增強抗腫瘤免疫反應(yīng)，還能克服傳統(tǒng)單抗的耐藥性問題。
此外，隨著多特異性抗體在自身免疫性疾病、感染性疾病、神經(jīng)退行性疾病等領(lǐng)域的探索，未來的治療領(lǐng)域?qū)⒏訌V泛。隨著技術(shù)的進步和臨床研究的深入，這類抗體有望為難治性和復(fù)雜性疾病帶來新的治療方案，并推動個性化和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，成為生物制藥領(lǐng)域的下一個創(chuàng)新熱點。
根據(jù)Ｐｒｅｃｅｄｅｎｃｅ?。遥澹螅澹幔颍悖璧臄?shù)據(jù)，２０２３年全球雙特異性抗體市場為８６．５億美元，預(yù)計在未來１０年內(nèi)將增長至約４８５０億美元。
Ｒｅｆ．
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